2018年美国临床肿瘤学会年度会议（ASCO2018）将于6月1日-5日在芝加哥举行。昨日，ASCO2018年会摘要正式上线，专注于开发小分子靶向药物治疗由基因定义的癌症/肿瘤的Loxo Oncology公司的RET抑制剂成为其中最大的亮点之一，被评选为Best of ASCO项目。

摘要中，Loxo公布了高度选择性泛肿瘤RET抑制剂LOXO-292治疗实体瘤的一项I期临床研究的令人鼓舞的初步临床数据，结果显示，该药物在大多数患者中缩小了肿瘤体积。数据发布后，Loxo公司股价应声上涨18%，而竞争对手股价下挫，特别是Blueprint Medicines公司股价下跌幅度达10%。值得一提的是，该摘要仅为截止1月5日的数据。在ASCO会议上，Loxo公司还将呈现截止4月份的、比摘要数据更为理想的疗效数据。

该I期研究是一项全球性临床研究，入组了RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）及乳头状甲状腺癌（PTC）、RET突变甲状腺髓样癌（MTC）及其他携带RET融合或突变的晚期实体瘤患者。研究中，患者给药28天为一个周期，剂量递增遵循3+3设计。主要终点是确定最大耐受剂量（MTD），次要终点包括安全性、总缓解率（ORR，基于ReCIST 1.1评价）和缓解持续时间（DoR）。

截止1月5日，共计57例患者接受了7种剂量（20mg QD至160mg QD）治疗，其中包括35例RET融合肿瘤（27例NSCLC，7例PTC，1例胰腺癌）和20例RET突变MTC。这些患者中，有67%之前已接受了多激酶抑制剂（MKI）预治疗（中位数：1种，范围：1-4种，其中包括获得性MKI耐药的患者）。

数据显示，研究中未观察到剂量限制毒性（DLT），MTD未达到。疗效方面，RET融合阳性患者中的ORR为69%（95%CI:50%-84%，n=22/32，11例待确认，9/13为MKI初治，13/19为MKI预治疗）；肺癌患者中的ORR为65%（n=17/26），PTC患者中的ORR为83%（n=5/6）；84%（n=27/32）的患者经历影像学肿瘤缩小（缩小范围：-19%至-67%）。NSCLC缓解独立于上游融合伴侣基因（已知：9/13 KIF5B v.s. 7/9 non-KIF5B），包括3例基线脑转移患者。肿瘤缩小发生在79%的MTC患者（n=11/14可评估，缩小范围：-9%至-45%），包括2例部分缓解，1例携带遗传RET V804M守门突变且已接受3种MKI治疗。79%的MTC患者血清降钙素水平降低≥50%（4周以上）。大多数患者（n=52/57）仍在治疗，中位DoR未达到（所有缓解仍在持续，最长＞6个月）。安全性方面，不良事件（≥10%）为疲劳（16%）、腹泻（16%）和呼吸困难（12%），多数为1-2级，未发生≥3级AES。

摘要结论：LOXO-292具有良好的耐受性，针对RET改变的肿瘤具有显著的抗肿瘤活性，包括对既往MKI耐药以及脑转移的患者。

LOXO-292是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的NSCLC、10%-20%的PTC以及结肠癌亚组和其他癌症中，RET点突变存在于60%的MTC中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活得以增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

LOXO-292旨在抑制天然的RET信号以及预期的获得性耐药机制。目前，LOXO-292正处于I期临床研究，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。除了LOXO-292之外，Loxo公司还有多个靶向药物处于临床开发，包括TRK抑制剂larotrectinib（LOXO-101，II期）和新一代TRK抑制剂LOXO-195（I期）。